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本周又有一期新的Science期刊（2018年10月26日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來(lái)。
1.Science：利用單細(xì)胞分析揭示蠑螈再生肢體機(jī)制
doi:10.1126/science.aaq0681
美西螈的肢體由許多不同的細(xì)胞類型組成，這些細(xì)胞類型源自神經(jīng)細(xì)胞譜系、肌源性細(xì)胞譜系、表皮細(xì)胞譜系和結(jié)締組織（connective tissue, CT）細(xì)胞譜系。肢體截肢后，來(lái)自截肢平面附近的細(xì)胞聚集在一個(gè)稱為芽基（blastema）的*組織中，芽基起著作為再生新肢體的祖細(xì)胞來(lái)源的作用。
在一種轉(zhuǎn)基因美西螈品系中，不同的成體細(xì)胞類型的后代能夠在再生過(guò)程中被標(biāo)記、追蹤和分離出來(lái)，這就為理解特定的細(xì)胞譜系在芽基形成和隨后的肢體再生期間是如何發(fā)育的提供了機(jī)會(huì)。將轉(zhuǎn)基因美西螈品系與單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）相結(jié)合能夠追蹤單個(gè)細(xì)胞類型，以及重建這些特定的細(xì)胞譜系的再生過(guò)程背后的分子步驟。
作為側(cè)板中胚層（lateral plate mesoderm）的后代，CT細(xì)胞是為豐富的細(xì)胞譜系，有助于促進(jìn)芽基產(chǎn)生，并且包圍著骨骼和軟骨、肌腱、骨骼外周（periskeleton）以及成纖維細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞。這些細(xì)胞檢測(cè)截肢部位所在的位置，導(dǎo)致適當(dāng)?shù)闹w部分再生，從而使得CT細(xì)胞成為破譯和理解再生分子程序的關(guān)鍵細(xì)胞譜系。
在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)研究人員采用一種誘導(dǎo)型Cre-loxP熒光系統(tǒng)建立遺傳標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因美西螈品系用于分離成體肢體組織中的CT細(xì)胞和芽基中的CT細(xì)胞后代。他們利用scRNA-seq沿著芽基形成和再生胳膊長(zhǎng)出的密集時(shí)間過(guò)程以及胚胎肢體的發(fā)育階段對(duì)CT細(xì)胞進(jìn)行分子分析。這種分子分析表明CT細(xì)胞表達(dá)一進(jìn)入誘導(dǎo)再生時(shí)就失去的成體表型。這種源自CT細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群體會(huì)聚到一種均勻而又短暫的芽基祖細(xì)胞狀態(tài)，這種狀態(tài)在后面的階段能夠重現(xiàn)胚胎肢體出芽樣程序。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration”。
通過(guò)使用高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和一種基于美西螈的腦彩虹克隆譜系追蹤技術(shù)，這些研究人員能夠在再生的后階段追蹤C(jī)T細(xì)胞譜系的再分化軌跡。這些發(fā)現(xiàn)確立了多能骨骼祖細(xì)胞（multipotent skeletal progenitor cell）的形成，而這些多能骨骼祖細(xì)胞導(dǎo)致肌腱、韌帶、骨骼、骨骼外周和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。
2.Science：重大進(jìn)展！人類原發(fā)性癌癥染色質(zhì)可接近性圖譜揭示DNA-蛋白結(jié)合與癌癥發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)
doi:10.1126/science.aav1898; doi:10.1126/science.aav3494
癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）是一個(gè)聯(lián)盟，旨在加速對(duì)癌癥分子基礎(chǔ)的理解。TCGA系統(tǒng)性地收集了來(lái)自原發(fā)性人類癌癥組織的DNA突變、甲基化、RNA表達(dá)和其他的綜合數(shù)據(jù)集。TCGA已成為鑒定基因組畸變、發(fā)生變化的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和癌癥亞型的寶貴資源。盡管如此，這些腫瘤基因調(diào)控景觀（gene regulatory landscape）在很大程度上是通過(guò)間接手段推斷出來(lái)的。
活性DNA調(diào)節(jié)元件的一種特征是染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility, 也譯作染色質(zhì)可訪問(wèn)性）。真核基因組在染色質(zhì)中被壓縮，其中染色質(zhì)是由DNA和蛋白形成的復(fù)合物，僅活性DNA調(diào)節(jié)元件才能通過(guò)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子等分子機(jī)器訪問(wèn)到。一種稱為ATAC-seq（Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通過(guò)高通量測(cè)序?qū)D(zhuǎn)座酶可接近性染色質(zhì)進(jìn)行測(cè)定）的技術(shù)能夠通過(guò)使用在可接近的染色質(zhì)位點(diǎn)上插入適配序列（adapter）的轉(zhuǎn)座酶來(lái)定量確定DNA可接近性。ATAC-seq能夠在全基因組范圍內(nèi)分析協(xié)調(diào)基因表達(dá)程序并賦予細(xì)胞身份的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、巴西和加拿大的研究人員產(chǎn)生了來(lái)自TCGA的410種腫瘤樣品的高質(zhì)量ATAC-seq數(shù)據(jù)，鑒定出13種癌癥類型的不同基因調(diào)控景觀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The chromatin accessibility landscape of primary human cancers”。
這些染色質(zhì)可接近性圖譜識(shí)別癌癥特異性的和組織特異性的DNA調(diào)節(jié)元件，從而使得對(duì)腫瘤亞型進(jìn)行分類具有新認(rèn)識(shí)到的預(yù)后重要性?；谕茢嗟腡F-DNA相互作用模式和基因表達(dá)模式的差異，這些研究人員鑒定了癌癥中不同的轉(zhuǎn)錄因子活性。基因表達(dá)和染色質(zhì)可接近性的全基因組相關(guān)性預(yù)測(cè)了遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)元件和基因啟動(dòng)子之間可能存在的數(shù)萬(wàn)個(gè)相互作用，包括癌癥免疫療法中的關(guān)鍵癌基因和靶標(biāo)，比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者，這些調(diào)節(jié)性的相互作用可告知已知的與癌癥易感性相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，從而找出許多癌癥相關(guān)遺傳變異體的生化機(jī)制和靶基因。后，將全基因組測(cè)序與突變譜分析結(jié)合在一起就可鑒定出與基因表達(dá)改變相關(guān)的癌癥相關(guān)非編碼突變。位于FGD4基因（編碼一種調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的蛋白）上游12kb處的單堿基突變產(chǎn)生NKX轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)推定的新結(jié)合位點(diǎn)，并且與染色質(zhì)可接近性的增加和FGD4基因表達(dá)的同時(shí)增加存在關(guān)聯(lián)。
3.Science：哺乳動(dòng)物腸道微生物組竟能代代相傳
doi:10.1126/science.aat7164
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的研究人員發(fā)現(xiàn)定植在小鼠腸道中的細(xì)菌主要來(lái)自它們的母鼠，而且它們的腸道微生物組（microbiome）組成在多代中幾乎保持不變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Transmission modes of the mammalian gut microbiota”。
為了更多地了解小鼠腸道生物群落（biome），這些研究人員在美國(guó)亞利桑那州和加拿大的兩個(gè)地方捕獲了17只小鼠。他們隨后在他們的實(shí)驗(yàn)室里為這些小鼠設(shè)置住處---來(lái)自其中的一個(gè)地方的小鼠與來(lái)自另一個(gè)地方的小鼠保持分開(kāi)。他們?cè)试S這些小鼠交配并產(chǎn)生后代，在此之后，這些小鼠后代也被允許產(chǎn)生它們自己的后代。這持續(xù)了三年，產(chǎn)生了11代老鼠。在此過(guò)程中，他們采集了它們的腸道樣品，并對(duì)這些腸道樣品進(jìn)行基因測(cè)試以便鑒定出存在于小鼠腸道中的細(xì)菌。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道生物群落保持非常穩(wěn)定---第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與代小鼠是一樣的。他們提出這是腸道生物群落細(xì)菌進(jìn)行代代相傳的證據(jù)，這是垂直傳播（vertical transmission）的一個(gè)例子。他們指出，在少數(shù)情況下，即新的細(xì)菌由未知的外部來(lái)源引入到小鼠腸道中，這些新的細(xì)菌類型往往會(huì)導(dǎo)致疾病。因此，他們提出在腸道中出現(xiàn)的有害細(xì)菌可能來(lái)自水平來(lái)源（horizontal source）。它還支持了一些理論，即哺乳動(dòng)物及其腸道生物群落以一種導(dǎo)致共生的方式共同進(jìn)化。他們后提出，進(jìn)化理論表明他們的發(fā)現(xiàn)可能也適用于人類。
4.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元血壓傳感器的真身竟是離子通道PIEZO1和PIEZO2
doi:10.1126/science.aau6324; doi:10.1126/science.aav3495
張力敏感性的壓力感受器神經(jīng)元（stretch-sensitive baroreceptor neuron）的激活對(duì)心率和血壓進(jìn)行急性控制。雖然這種穩(wěn)態(tài)壓力反射（homeostatic baroreflex）已被描述了80多年，但是這種壓力感受器的機(jī)械敏感性的分子身份仍然是未知的。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)機(jī)械敏感性的離子通道PIEZO1和PIEZO2一起是壓力感受是所必需的。這兩種離子通道是自主神經(jīng)系統(tǒng)中感覺(jué)神經(jīng)元的血壓傳感器，其中這些感覺(jué)神經(jīng)元觸發(fā)感受器反射，即一種有助于保持血壓穩(wěn)定的穩(wěn)態(tài)機(jī)制。鑒定出這種壓力感受反應(yīng)的分子身份可能有助闡明動(dòng)脈壓力感受器在維持血壓正常（normotension）中的作用，并且可能有助開(kāi)發(fā)治療心力衰竭的新藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex”。
PIEZO1和PIEZO2是在肺部、膀胱和皮膚中高度表達(dá)的機(jī)械敏感性離子通道。這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種離子通道也在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體中的感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)。條件性雙敲除小鼠結(jié)狀感覺(jué)神經(jīng)節(jié)（nodose sensory ganglia）和巖感覺(jué)神經(jīng)節(jié)（petrosal sensory ganglia）中的PIEZO1和PIEZO2破壞了這些小鼠的藥物誘導(dǎo)性壓力反射、主動(dòng)脈減壓神經(jīng)（aortic depressor nerve）活動(dòng)和心率。清醒的缺乏PIEZO1和PIEZO2的小鼠具有不穩(wěn)定的血壓和增加的血壓波動(dòng)性。這些變化就與失去壓力感受器神經(jīng)支配的動(dòng)物和存在壓力感受器功能障礙的人類患者中的表型相一致。在小鼠中，通過(guò)光遺傳學(xué)手段選擇性激活表達(dá)Piezo2的神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元就足以引發(fā)小鼠中的壓力反射，即導(dǎo)致心率和血壓立即上升。
5.Science：震驚！某些生物的線粒體核糖體竟由蛋白主導(dǎo)
doi:10.1126/science.aau7735
作為一種單細(xì)胞寄生蟲(chóng)，布氏錐蟲(chóng)（Trypanosoma brucei）導(dǎo)致昏睡病，如果不及時(shí)加以治療，這種疾病為危及人類的生命。布氏錐蟲(chóng)的線粒體中存在著非常不同尋常的核糖體。核糖體是細(xì)胞內(nèi)重要的分子機(jī)器之一，在進(jìn)化過(guò)程中幾乎沒(méi)有變化。它們的功能是讀取我 們的基因的轉(zhuǎn)錄物，并將這些轉(zhuǎn)錄物翻譯為蛋白。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和伯爾尼大學(xué)的研究人員利用低溫電鏡技術(shù)解析出這種非常特殊的線粒體核糖體在原子分辨率下的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月13日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Evolutionary shift toward protein-based architecture in trypanosomal mitochondrial ribosomes”。
所有核糖體都由兩種類型的組分---核糖核酸（RNA）和蛋白---組成。有趣的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)錐蟲(chóng)的線粒體核糖體比任何其他的核糖體（包括在人類身上發(fā)現(xiàn)的核糖體）都要大。蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院教授Nenad Ban說(shuō)，“錐蟲(chóng)的線粒體核糖體主要由蛋白構(gòu)成，而其 他的核糖體的結(jié)構(gòu)主要由RNA決定。因此，在錐蟲(chóng)的線粒體核糖體中，蛋白接管了RNA構(gòu)成單元（building block）的結(jié)構(gòu)作用。”
Ban解釋道，“此外，對(duì)錐蟲(chóng)中的由蛋白主導(dǎo)的線粒體核糖體與其他生物中的由RNA主導(dǎo)的核糖體進(jìn)行比較會(huì)讓我們更好地理解所有核糖體之間共有的基本的功能元件和構(gòu)成單元。”
6.Science：在單細(xì)胞中成像觀察染色質(zhì)空間組裝
doi:10.1126/science.aau1783
基因組作為調(diào)節(jié)DNA模板化過(guò)程的三維結(jié)構(gòu)域組裝在細(xì)胞核中。Bogdan Bintu等人使用高通量Oligopaint標(biāo)記和成像來(lái)觀察幾種不同哺乳動(dòng)物細(xì)胞系的細(xì)胞核中的染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化。 在將這些數(shù)據(jù)集結(jié)合在一起之后，單細(xì)胞矩陣揭示了作為拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associating domain, TAD）進(jìn)行排列的染色質(zhì)。移除黏連蛋白（cohesin）導(dǎo)致細(xì)胞群體中聚集在一起的TAD喪失，不過(guò)特定的TAD在單細(xì)胞水平上仍然能夠檢測(cè)到。此外，更別的組裝也能檢測(cè)到，這提示基因組內(nèi)存在著協(xié)同作用。
7.兩篇Science揭示維持覺(jué)醒的關(guān)鍵機(jī)制
doi:10.1126/science.aat2512; doi:10.1126/science.aat0481
丘腦室旁核（paraventricular thalamus）是連接腦干和下丘腦信號(hào)的中繼站，這些信號(hào)表示著在情感情境中執(zhí)行關(guān)聯(lián)功能的邊緣前腦的內(nèi)部狀態(tài)。Zhu等人發(fā)現(xiàn)丘腦室旁核神經(jīng)元代表感覺(jué)刺激的多個(gè)凸顯特征，包括獎(jiǎng)勵(lì)、厭惡、新奇和驚奇。因此，丘腦室旁核提供著情景依賴性的凸顯性編碼（salience encoding）。丘腦通過(guò)其與大腦皮層的相互作用來(lái)控制感覺(jué)信息并導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期。 Ren等人記錄了來(lái)自丘腦室旁核的神經(jīng)元，并觀察到神經(jīng)元群體和單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)與覺(jué)醒緊密關(guān)聯(lián)在一起。
8.Science：基因Agrp2促進(jìn)魚(yú)科魚(yú)通過(guò)適應(yīng)性輻射進(jìn)化出條紋
doi:10.1126/science.aao6809; doi:10.1126/science.aav3373
在許多湖泊中，東非麗魚(yú)科魚(yú)（cichlid）的適應(yīng)性輻射（adaptive radiation）產(chǎn)生了1200多種物種。在這些物種中，出現(xiàn)了許多趨同特征，包括水平條紋的存在與否。Claudius F. Kratochwil等人證實(shí)條紋的出現(xiàn)或丟失與Agrp2基因的變化有關(guān)，其中這個(gè)基因作為條紋產(chǎn)生的一種啟動(dòng)-關(guān)閉開(kāi)關(guān)發(fā)揮作用。 這種作用使得條紋能夠通過(guò)這種適應(yīng)性輻射快速地和重復(fù)地進(jìn)化出來(lái)。
9.Science：探究早期脊椎動(dòng)物的多樣化
doi:10.1126/science.aar3689; doi:10.1126/science.aau8461
我們對(duì)古代海洋環(huán)境中的脊椎動(dòng)物多樣化與環(huán)境之間關(guān)系的了解大多來(lái)自無(wú)脊椎動(dòng)物。因此，棲息地對(duì)脊椎動(dòng)物多樣化的影響仍然是一個(gè)持久存在的問(wèn)題。Lauren Sallan等人研究了跨越中古生代的化石脊椎動(dòng)物，包括有頜魚(yú)和無(wú)頜魚(yú)。他們發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物多樣化主要發(fā)生在近岸環(huán)境中，隨后多樣化的脊椎動(dòng)物形式向更深的海洋或淡水棲息地進(jìn)發(fā)。此外，更為健壯的的脊椎動(dòng)物形式仍然存在于近岸，而更多的纖弱的脊椎動(dòng)物形式移至更深的水域。這種分裂類似于水生棲息地中脊椎動(dòng)物形式和環(huán)境之間的當(dāng)前關(guān)系。（生物谷 ）
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