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今天，《自然醫(yī)學(xué)》雜志上刊登了上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院和華大基因共同完成的一項(xiàng)研究[1]！研究人員以中國的漢族年輕人為研究對(duì)象，確定了一個(gè)能抑制肥胖的腸道微生物——多形擬桿菌，還研究了其對(duì)代謝產(chǎn)物氨基酸水平的影響。研究的通訊作者為瑞金醫(yī)院的寧光院士、王衛(wèi)慶教授和華大基因的Karsten Kristiansen教授。
寧光院士（左）、王衛(wèi)慶教授（中）和 Karsten Kristiansen教授（右）
這個(gè)研究揭示了中國人群中腸道菌群的變化、氨基酸循環(huán)與肥胖之間的關(guān)系，打開了腸道微生物與肥胖研究的一扇新大門，它發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能抑制肥胖發(fā)展的細(xì)菌，這也預(yù)示著，通過腸道微生物來治療肥胖是可行的。
新的研究讓大家感到非常激動(dòng)，為什么呢？因?yàn)槲覀冎?，腸道微生物的組成和變化會(huì)受到許多因素的影響，比如年齡和飲食，然而還有一個(gè)平時(shí)可能被大家所忽略的因素就是種族[2]！因此，這項(xiàng)以中國漢族年輕人為樣本的研究，對(duì)我國腸道微生物與肥胖研究領(lǐng)域來說有著十分重要的意義。
腸道微生物與肥胖之間存在著千絲萬縷的
肥胖志愿者（粉色）與苗條志愿者（藍(lán)色）的基因數(shù)量對(duì)比
在新研究中，研究人員首先對(duì)151名志愿者進(jìn)行了腸道微生物的測(cè)序。志愿者中包括72名肥胖者（BMI為36.78±4.46，以身高1.6米為例，體重約為95kg）和79名苗條的“對(duì)照組”（BMI為20.2±1.3，同樣以1.6米身高為例，體重約為51kg）。
測(cè)序結(jié)果顯示，與過去在歐洲人群中開展的類似研究[3,4]相同，肥胖志愿者的腸道微生物多樣性和基因數(shù)量都相對(duì)較低。但是，與研究中丹麥人群和法國人群不同，我們的志愿者的細(xì)菌基因豐度只有一個(gè)zui大值，呈現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，而丹麥人群與法國人群均有兩個(gè)zui大值，這也說明，不同的種族人群間，腸道微生物是存在一定差異的。
通過分析，研究人員找到了350524個(gè)與肥胖相關(guān)的基因，鑒定出它們所對(duì)應(yīng)的微生物。研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖人群和苗條人群的腸道微生物確實(shí)存在巨大差異。
苗條人群（左）和肥胖人群（右）經(jīng)過MLG鑒定出的菌群組成
對(duì)于苗條人群來說，以多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）為代表的擬桿菌屬細(xì)菌豐度很高；而肥胖人群中瘤胃球菌屬、梭桿菌屬等的細(xì)菌豐度較高，其中兩位——扭鏈瘤胃球菌（Ruminococcus torques）和活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）也是早就因?yàn)榕c炎癥性腸病[6]和代謝紊亂[3]有關(guān)而“聲名在外”。另外，多形擬桿菌作為苗條人群的優(yōu)勢(shì)菌，其數(shù)量的差異在兩組中非常明顯，位列*。
而且研究發(fā)現(xiàn)，之所以肥胖志愿者的擬桿菌屬細(xì)菌大量減少，是因?yàn)榇x產(chǎn)物芳香族氨基酸（AAA）以及支鏈氨基酸（BCAA）的增加。這兩類氨基酸在過去的研究中已經(jīng)被證明與II型糖尿病[7]的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
在這次研究中，研究人員共分析了148種氨基酸，發(fā)現(xiàn)肥胖人群中谷氨酸的含量非常高，與苗條人群的差異也zui大，而且在肥胖人群中，它的含量與多形擬桿菌的數(shù)量呈反比。
多形擬桿菌
這些結(jié)果都在提示研究人員，多形擬桿菌這個(gè)細(xì)菌似乎在肥胖中起到非常關(guān)鍵的作用，那么真的是這樣嗎？
于是研究人員進(jìn)行了小鼠實(shí)驗(yàn)，希望用它們來直接證明多形擬桿菌與肥胖的關(guān)系。他們給正常飲食的小鼠移植了多形擬桿菌，發(fā)現(xiàn)小鼠的總脂肪量減少、肌肉量增加；類似的現(xiàn)象也發(fā)生在高脂飲食的小鼠中，它們體重增長(zhǎng)的速度減慢，肥胖的傾向也不那么明顯了。
而且有趣的是，與移植了滅活的多形擬桿菌和磷酸緩沖液（空白對(duì)照）的小鼠相比，活性擬桿菌組小鼠脂肪細(xì)胞體積明顯減?。∵@與過去科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的“肥胖者之所以胖，一部分是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的脂肪細(xì)胞‘胖’（另外脂肪細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)有一定影響）”的結(jié)論是一致的[8]。當(dāng)然，這些小鼠體內(nèi)參與脂肪合成、炎癥因子產(chǎn)生的基因的表達(dá)量也都明顯下降。
磷酸緩沖液（PBS）、滅活的多形擬桿菌（KBT）和保有活性的多形擬桿菌（LBT）脂肪細(xì)胞大小的對(duì)比
而在這個(gè)“效應(yīng)”背后，微生物的代謝物——谷氨酸的量也確實(shí)明顯減少，除此之外還有苯丙氨酸、亮氨酸和纈氨酸。谷氨酸作為我們熟悉的味精的成分，早在1976年就被證明可以通過阻止脂肪分解、擴(kuò)大脂肪細(xì)胞體積來誘導(dǎo)肥胖產(chǎn)生了[9]。（所以這是不是意味著，肥胖人群應(yīng)該少攝入味精？）
zui后，研究還是回歸到人的身上。研究人員又找到了23名接受過袖狀胃切除術(shù)（sleeve gastrectomy）的志愿者，袖狀胃切除術(shù)是代謝手術(shù)中的一種，通過腹腔鏡把胃大彎切除，減小胃的體積，主要用于治療肥胖和II型糖尿病。研究人員收集了他們?cè)趧倓偨邮芡晔中g(shù)、術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的糞便樣本，對(duì)腸道微生物以及代謝物等等的變化進(jìn)行了分析。
袖狀胃切除術(shù)
結(jié)果并不出乎意料，接受了手術(shù)的志愿者體重迅速減少，高血糖、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)顯著減輕，代謝循環(huán)中的谷氨酸含量也大大減少。更重要的是，他們腸道中的多形擬桿菌隨著體重的下降慢慢增加，在3個(gè)月時(shí)，幾乎恢復(fù)到了與對(duì)照組的苗條人群同樣的水平！
這個(gè)以我國漢族年輕人為樣本的“本土化”研究其實(shí)也是“醫(yī)學(xué)”的一個(gè)縮影，不同的遺傳背景和環(huán)境以及飲食習(xí)慣塑造了不同的腸道菌群。所以基于這個(gè)研究，未來，科學(xué)家們會(huì)不會(huì)開發(fā)出針對(duì)中國肥胖人群的腸道微生物制劑呢？甚至可能這一思路對(duì)其他疾病的研究也會(huì)產(chǎn)生影響，改變?cè)S多疾病的治療。忍不住要感嘆一句，腸道微生物果然是“一座神秘的寶礦”??！
參考文獻(xiàn)：
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[2] Mueller, S. et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender and country: a cross-sectional study. appl. Environ. Microbiol. 72, 1027–1033 (2006).
[3] Le Chaier, E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546 (2013)
[4] Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 500, 585–588 (2013)
[5] Qin, J. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60 (2012).
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[8] Hirsch, J. and B. Batchelor, Adipose tissue cellularity in human obesity. Clin Endocrinol Metab, 1976. 5(2): p. 299-311.
[9] Bunyan, J., Murrell, E.A. & Shah, P.P. The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate. Br. J. Nutr. 35, 25–39 (1976).
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